Ph. Eur. 2.2.48 Spettroscopia Raman: come gli strumenti Raman di Metrohm sono conformi all'aggiornamento 2022
29 nov 2021
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La Farmacopea Europea (ph. Eur.) è un'opera di riferimento unica per il controllo di qualità dei farmaci. Ph. Eur. contiene norme, suggerisce metodi analitici ed elenca molte proprietà che definiscono il controllo di qualità (QC) durante la produzione dei medicinali, le materie prime utilizzate e gli strumenti necessari per eseguire tali test. Questi standard ufficiali sono legalmente vincolanti in diversi paesi, non solo in Europa, ma in tutto il mondo.
Gli spettrometri Raman, soprattutto gli strumenti palmari e portatili—sono sempre più utilizzati per il controllo qualità di medicinali e materie prime (RMID). Le interfacce degli strumenti sono facili da usare, richiedono poca esperienza tecnica e forniscono opzioni di campionamento flessibili per la maggior parte dei tipi di campioni con misurazioni rapide e non distruttive.
Un estratto dal capitolo Ph. Eur. 2.2.48 sulla Spettroscopia Raman dice:
La spettroscopia Raman è comunemente usata per applicazioni qualitative e quantitative e può essere applicata a campioni solidi, liquidi e gassosi. La spettroscopia Raman è un metodo analitico rapido e non invasivo e può essere eseguita off-line, at-line, on-line o in-line[…] Gli spettrometri Raman possono essere posizionati lontano dal punto di misurazione utilizzando fibre ottiche a lunga distanza per raccogliere il segnale Raman.
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Tutorial per l'ispezione e la verifica delle materie prime
Per dare un'occhiata a RMID dall'inizio alla fine, scarica qui la nostra serie di tutorial gratuiti in quattro parti.
Gli sviluppi tecnologici e la loro crescente adozione nell'industria farmaceutica hanno spinto a una revisione del Ph. Eur. 2.2.48 che garantisce l'affidabilità dei risultati Raman. Il capitolo 2.2.48 aggiornato è stato pubblicato nel Ph. Eur. Supplemento 10.7 (ottobre 2021) e entrerà in vigore definitivamente ad aprile 2022.
Sebbene gran parte del capitolo Ph. Eur. 2.2.48 sia rimasto lo stesso, l'ultima revisione presenta:
- nuovi requisiti per la risoluzione spettrale per l'analisi qualitativa Raman utilizzando un materiale di riferimento adatto
- requisiti aggiornati per la scala Raman dell'intensità della risposta
- procedure dettagliate per il confronto degli spettri
Affronteremo questi nuovi requisiti nelle nostre linee di prodotti di spettroscopia Raman nel resto di questo articolo.
Risoluzione spettrale
La risoluzione spettrale è la capacità di un sistema spettroscopico di separare le bande adiacenti, il che rende possibile caratterizzare campioni complessi (ad esempio, analisi del marchio, cristallinità, polimorfismo).
[…] Per i test di identità, se non diversamente prescritto in una monografia, la risoluzione spettrale deve essere inferiore o uguale a 15 cm-1 (misurata nell'intervallo del numero d'onda compreso tra 1000 cm-1 e 1100 cm-1).
La risoluzione spettrale viene verificata utilizzando un materiale di riferimento idoneo. I parametri dello strumento utilizzati per la prova, come laser, larghezza della fenditura e reticolo per gli strumenti dispersivi e l'apertura circolare [...] per gli strumenti FT, devono essere gli stessi applicati per le misurazioni del campione. Ad esempio, registrare lo spettro Raman del carbonato di calcio per la qualificazione dell'attrezzatura CRS e determinare l'intera larghezza a metà altezza (W1085) della banda situata a 1085 cm-1. La risoluzione spettrale (R) utilizzando carbonato di calcio è quindi data dalla seguente relazione:
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Strumenti Raman palmari: MIRA P e NanoRam
Tutti i dispositivi MIRA P e NanoRam (compresi sia NanoRam che NanoRam-1064) per l'industria farmaceutica sono progettati e testati per soddisfare severi requisiti di risoluzione. Durante il controllo di qualità, la risoluzione di ciascuno strumento viene testata per essere inferiore a 15 cm-1 rispetto a uno standard di riferimento secondario USP (US Pharmacopeia) di carbonato di calcio secondo ASTM E2529, che è la stessa procedura raccomandata in questo capitolo Ph. Eur.
Il valore di risoluzione spettrale misurato per ciascuno strumento, insieme al suo numero di serie identificativo, è incluso nel rapporto di prova finale dello strumento. Un certificato o un rapporto di prova finale viene confezionato con il dispositivo e inviato al cliente (a partire da aprile 2022 per MIRA P). Questa risoluzione è fissata dal design ottico dello strumento ed è stabile col tempo.
Strumenti Raman portatili: serie i-Raman, QTRam, STRam e PTRam
La risoluzione dello strumento per tutti gli strumenti Raman portatili Metrohm di B&W Tek è testata in fabbrica con carbonato di calcio e visualizzata sui rapporti di prova finali dello strumento. La risoluzione spettrale dipende dal progetto dello strumento e definita per ogni specifica configurazione dello strumento. A seconda del modello dello strumento, la risoluzione spettrale è compresa tra 3,5 e 11 cm-1. Inoltre, i software di controllo dello strumento Vision e BWAnalyst hanno la funzione di test delle prestazioni che verifica la risoluzione spettrale utilizzando il picco1001,4 cm-1 di polistireneunta in polistirolo.
Scala di intensità di risposta
La verifica della scala dell'intensità della risposta viene eseguita principalmente per metodi quantitativi.
I criteri di accettazione appropriati variano a seconda dell'applicazione. Nella maggior parte dei casi è possibile ottenere una variazione massima di ± 10 per cento delle intensità di banda rispetto alla precedente qualificazione dello strumento. La calibrazione della risposta può comportare l'uso di standard di luce bianca o vetro luminescente (ad es. NIST SRM 2241).
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Strumenti Raman portatili: MIRA P, MIRA M-3 e NanoRam
I sistemi MIRA P, MIRA M-3 e NanoRam sono progettati per analisi qualitativa, non per scopi quantitativi. Pertanto, questo criterio non è un requisito rigoroso per i prodotti Raman portatili.
Tuttavia, la risposta relativa all'intensità degli strumenti della serie MIRA P e NanoRam è calibrata con un materiale di calibrazione SRM standard NIST (SRM 2241, SRM 2242) o uno standard di calibrazione tracciabile NIST SRM 2241 per ottenere una migliore uniformità da strumento a strumento.
Gli strumenti della serie NanoRam hanno un criterio di accettazione per la risposta di intensità relativa nella convalida delle prestazioni dello strumento in linea con il Ph. Eur. 2.2.48 e USP<858>. Per superare la convalida delle prestazioni, è necessario un errore di intensità relativa <10% utilizzando il cappuccio in polistirene fornito in fabbrica.
Strumenti Raman portatili: serie i-Raman, QTRam, STRam e PTRam
La risposta relativa all'intensità di questi strumenti Raman portatili viene calibrata utilizzando un materiale di calibrazione SRM standard NIST appropriato per ottenere una migliore uniformità da strumento a strumento. Inoltre, il software di controllo dello strumento Vision include la funzione di test delle prestazioni che verifica le intensità di diversi picchi Raman di polistirene rispetto al suo picco di 1001,4 cm-1, fino ad una variazione massima del ±10% rispetto alla precedente qualifica dello strumento.
Procedure di confronto
Per i metodi qualitativi sono state definite informazioni aggiuntive per l'identificazione.
Possono essere utilizzate diverse procedure di confronto e l'analista deve documentare e giustificare il metodo utilizzato e gli specifici criteri di accettazione che consentono una conclusione per l'identificazione. Gli spettri possono essere confrontati sia sovrapponendo gli spettri (nell'intero intervallo spettrale o nella regione di interesse specificata nella monografia) sia utilizzando i calcoli matematici del software. È possibile ad esempio eseguire:
- confronto visivo basato sulle posizioni delle bande e sulle intensità relative se non diversamente specificato[…]
- una determinazione statistica della somiglianza tra gli spettri del materiale da esaminare e lo standard di riferimento[…]
- valutazione con metodiche chemiometriche[…]
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Mentre uno spettroscopista Raman esperto può certamente confrontare gli spettri visivamente e valutare la validità del campione in base alla posizione del picco, alla fluorescenza, alla saturazione e al rapporto segnale-rumore, l'ampia implementazione di Raman nel mondo reale significa che l'analisi complessa deve essere eseguita dal dispositivo e non dall'utente. I metodi di confronto statistico vengono utilizzati principalmente per l'identificazione di incognite attraverso la correlazione di uno spettro campione con gli spettri della libreria. Il software esegue ricerche nelle librerie e restituisce un valore di Hit Quality Index (HQI) che indica il livello di correlazione definito da una soglia definita dall'utente.
I metodi chemiometrici si basano su metodi di riduzione della dimensionalità eseguiti dal software, come l'analisi dei componenti principali (PCA), in cui i nuovi dati del campione vengono confrontati all'interno di un modello multivariato creato da campioni rappresentativi. Questo permette la verifica altamente accurata di materiali noti in base a quanto uno spettro si adatta ai limiti del modello, che sono determinati da un intervallo di confidenza. Nell'analisi dei farmaci e delle materie prime, i metodi chemiometrici vengono utilizzati per distinguere la qualità e la costanza di un materiale. Gli strumenti MIRA P (e il suo software dedicato, MIRA Cal P) e NanoRam usano entrambi metodi statistici e chemiometrici per l'identificazione e la verifica del campione in base alle esigenze dell'utente finale.
Per ulteriori informazioni, scarica le nostre note tecniche e applicative gratuite, nonché un White Paper di seguito.
Costruzione di un modello RMID semplificato – Mira Cal P e ModelExpert
Sviluppo del metodo con NanoRam®-1.064
Verifica, valori p e set di formazione per Mira P
Requisiti di accuratezza del numero d'onda di Ph. Eur. 2.2.48
Verificare la scala del numero d'onda per gli spostamenti Raman utilizzando uno standard adatto che abbia dei massimi caratteristici ai numeri d'onda in esame, ad esempio una sostanza organica come il polistirene, il paracetamolo o il cicloesano[..]
È necessario selezionare un minimo di 3 numeri d'onda che coprano l'intervallo di lavoro dello strumento destinato alle misurazioni.[…]
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Questo capitolo mantiene gli stessi requisiti per la precisione del numero d'onda Raman ed è coerente con l'USP <858> e JP 2.26. Tutti gli strumenti Raman palmari di Metrohm soddisfano questi requisiti. Si consiglia agli utenti di eseguire test di convalida delle prestazioni a intervalli regolari utilizzando polistirene o altro materiale di calibrazione del cambio ASTM Raman.
Scarica il nostro White Paper gratuito di seguito per saperne di più sulla calibrazione dello strumento, la verifica del sistema e la convalida delle prestazioni.
I test delle prestazioni per l'accuratezza del numero d'onda Raman sono inclusi nei software Vision e BWAnalyst per la serie i-Raman e altri prodotti Raman portatili (STRam, QTRam, PTRam), con criteri di accettazione conformi ai requisiti di farmacopea.
Il modo unico di Metrohm di conformarsi alla Ph. Eur. 2.2.48
Migliore rappresentazione del materiale
Quando si utilizza la spettroscopia Raman[…] è necessario prestare attenzione per garantire che la misurazione sia rappresentativa. Ciò può essere ottenuto, ad esempio, ruotando il campione, eseguendo misurazioni multiple su diverse preparazioni del campione, utilizzando la scansione raster orbitale (ORS), aumentando l'area di illuminazione riducendo l'ingrandimento, demagnificando il raggio laser o modificando la lunghezza focale tra le misurazioni per eseguire la scansione a diverse profondità.
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ORS™ è il metodo proprietario di Metrohm Raman per spostare il laser di eccitazione in uno schema su un campione al fine di raccogliere dati più rappresentativi da un'area più ampia del campione, specialmente su campioni eterogenei. Tutti gli strumenti MIRA e MISA sono dotati di ORS.
Scopri di più su ORS scaricando la relativa Application Note.
Miglioramento della verifica con la tecnologia Orbital Raster Scan
Per maggiori dettagli su come rispettiamo, si prega di controllare gli Stati Uniti Pagina Aggiornamenti dei capitoli Raman della farmacopea sul sito Web di B&W Tek. Per informazioni più generali, scaricare la Dichiarazione di conformità generale per i sistemi Raman palmari MIRA.
B&W Tek: USA Aggiornamenti sui capitoli Raman della farmacopea
Per uno sguardo più completo all'identificazione e alla verifica delle materie prime nell'industria farmaceutica, leggi il nostro post sul blog correlato.
Real World Raman: semplificare l'ispezione delle materie prime in entrata
